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Desde el inicio de la Independencia de Chile el secretario de la Junta de Gobierno asumió, extraoficialmente, funciones de Secretario de Gobierno, nombre que finalmente se popularizó. El cargo no fue oficializado hasta el 26 de octubre de 1812, donde la promulgación de un nuevo Reglamento Constitucional vino a crear dos carteras, la Secretaría de Interior y la Secretaría de Exterior. Al día siguiente (27 de octubre) asume formalmente el primer Secretario de Interior, Agustín Vial Santelices.

Al acercarse el fin de la Patria Vieja los patriotas, en un intento de salvar el proceso, promulgan un nuevo Reglamento para el Gobierno Provisorio en 1814. Este centralizó el poder en un Director Supremo y creó, además, tres Secretarías de Estado: Gobierno, Hacienda y Guerra. El desastre de Rancagua puso fin a todas las reformas patriotas, incluyendo a esta secretaría.

Al iniciarse la Patria Nueva y asumir el gobierno don Bernardo O'Higgins se crean los Ministerio de Gobierno, Hacienda y Guerra. Al publicarse la Constitución de 1818 se establece, en su artículo 10 del título IV, la creación de las carteras de Estado, de Gobierno, de Hacienda y de Guerra. En la Constitución de 1822 fueron establecidos tres Ministros de Estado: Gobierno y Relaciones Exteriores, Hacienda, y Guerra y Marina.
Para 1824, al iniciarse el ensayo federal en la nación, la secretaría adquiere una nueva denominación: Ministerio del Interior y Relaciones Exteriores. Hasta ese entonces las funciones del Ministerio del Interior y Relaciones Exteriores eran amplias, entre las que se pueden destacar son las de: Régimen interior y gobierno, seguridad pública, culto, educación y moralidad, relaciones internacionales, obras públicas y fomento económico.

Con el desarrollo democrático del país, las funciones ministeriales se van separando en diversas carteras. Así en 1837 las funciones de culto, educación y moraldad son transferidad a la nueva cartera de Justicia, Culto e Instrucción Pública. En 1871, producto del agobiante trabajo exterior, es separado es creado el Ministerio de Relaciones Exteriores, obteniendo la cartera el nombre de Ministerio de Interior.

El Ministerio del Interior se transformó oficialmente en el Ministerio del Interior y Seguridad Pública el 21 de febrero de 2011, luego de que fuera publicada en el Diario Oficial la Ley N.º 20.502, que establece la nueva institucionalidad del ministerio,3​ y que había sido promulgada por el presidente Sebastián Piñera el 10 de febrero de 2011,4​ por la cual creó la Subsecretaría de Prevención del Delito, dependiente de este ministerio, que asegura la dependencia de Carabineros de Chile y de la Policía de Investigaciones a esta cartera.